Se observó una jeringa de vacuna preparada durante una campaña de vacunación masiva.

Durante más de un siglo, la shigela —una bacteria intestinal que causa hasta 600.000 muertes al año e infecta a otros 165 millones de personas— ha resistido todos los intentos de desarrollar una vacuna autorizada. Esa racha podría estar llegando a su fin.

Valneva SE y LimmaTech Biologics anunciaron el lunes que su candidata a vacuna tetravalente contra la shigela, S4V2, alcanzó el objetivo principal en sus dos ensayos clínicos de fase 2: un estudio de infección humana controlada en unos 120 adultos estadounidenses y un estudio de seguridad e inmunogenicidad en 110 lactantes kenianos. La empresa afirmó en un comunicado que hoy se presentan los datos completos en una reunión científica.

El momento no es casual. La resistencia a los antibióticos ha ido cerrando silenciosamente una opción terapéutica tras otra. En Inglaterra, el año pasado el 86% de las muestras de Shigella sonnei y el 94% de las de Shigella flexneri mostraron resistencia en la vigilancia de la Agencia de Seguridad Sanitaria del Reino Unido. En Estados Unidos, las cepas de shigela extremadamente resistentes a los medicamentos representan ya aproximadamente el 8,5% de los casos, y los CDC han confirmado que no existen antimicrobianos orales autorizados para tratar esas infecciones.

Lo que antes era una infección tratable se está convirtiendo en un problema sin solución clínica. S4V2 no solo sería la primera vacuna contra la shigela autorizada en Occidente; para muchos pacientes, podría ser la única opción que quede.

Qué mostraron los ensayos

S4V2 se administra en dos dosis: dos inyecciones separadas por aproximadamente un mes, con la eficacia evaluada alrededor de un mes después de la segunda dosis. El esquema quedó validado simultáneamente en las dos poblaciones estudiadas.

En el estudio de infección humana controlada —un ensayo de fase 2b registrado como NCT06615375—, adultos sanos de entre 18 y 50 años que no habían estado expuestos a la shigela, en tres centros de Estados Unidos, recibieron dos dosis de S4V2 o un placebo y después fueron expuestos deliberadamente a Shigella sonnei bajo supervisión hospitalaria. S4V2 logró una reducción estadísticamente significativa de los casos confirmados de shigelosis frente al grupo placebo y alcanzó el objetivo principal del ensayo.

En el ensayo pediátrico —registrado como NCT06523231 y financiado por la Fundación Gates—, 110 lactantes a partir de los nueve meses recibieron dos dosis de S4V2, con uno de dos niveles de dosis, o una vacuna de control contra el meningococo. Los análisis de sangre confirmaron aumentos estadísticamente significativos de los niveles de anticuerpos IgG contra el LPS (lipopolisacárido) frente a los cuatro serotipos de shigela incluidos, en comparación con el grupo de control. Los niveles elevados de anticuerpos se mantuvieron por encima de los valores iniciales seis meses después de la vacunación.

La compañía señaló que está evaluando el conjunto completo de datos para determinar el camino más adecuado, y advirtió de que los resultados en lactantes apuntan a la necesidad de seguir estudiando la selección de la dosis y el calendario de vacunación antes de iniciar un programa de fase 3.

Por qué cuatro serotipos y por qué es la parte más difícil

Una de las razones por las que los investigadores no han conseguido desarrollar una vacuna contra la shigela en más de un siglo es que, desde el punto de vista inmunológico, el patógeno no es un único organismo. El género Shigella comprende cuatro especies —S. dysenteriae, S. flexneri, S. boydii y S. sonnei— y más de 50 serotipos distintos, definidos por la estructura química del antígeno O, una cadena de azúcares situada en la membrana bacteriana externa. La inmunidad frente a un serotipo no protege frente a los demás.

S4V2 se dirige a los cuatro serotipos responsables de aproximadamente el 90% de los casos de shigelosis en todo el mundo: S. flexneri 2a, S. flexneri 3a, S. flexneri 6 y S. sonnei. Esa es la cobertura mínima viable para una vacuna que pretenda funcionar en distintos entornos epidemiológicos, desde Kenia hasta Bangladesh y Guatemala, donde la distribución de los serotipos varía.

La candidata competidora WRSs2, una vacuna oral viva atenuada desarrollada por el Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed y el Hospital Infantil de Cincinnati, alcanzó una eficacia del 89% frente a S. sonnei en un estudio de fase 2 de exposición humana controlada publicado en julio de 2026 en Lancet Infectious Diseases. Ese resultado —la mayor eficacia frente a un único serotipo comunicada hasta ahora para una candidata contra la shigela— solo cubre uno de los cuatro serotipos dominantes. Aborda la cepa que causa la mayoría de las infecciones de transmisión sexual por shigela en los países occidentales, pero dejaría en gran medida sin cubrir las cepas flexneri, predominantes en África y el sur de Asia.

Por tanto, ambos programas no compiten por el mismo objetivo. WRSs2 ofrece potencialmente una mayor eficacia frente a una diana; S4V2 ofrece una cobertura más amplia. Las dos candidatas aún están a varios años de una posible autorización.

La tecnología que hace posible una vacuna tetravalente

Que una vacuna contra cuatro serotipos de shigela haya sido técnicamente viable con S4V2 —algo que antes no era posible— se debe a una innovación de fabricación desarrollada en la Escuela Politécnica Federal de Zúrich (ETH) a comienzos de la década de 2000 y comercializada por LimmaTech.

La tecnología se denomina PGCT, siglas en inglés de tecnología de acoplamiento de proteínas y glicanos. Para entender su importancia, primero hay que explicar por qué las vacunas contra la shigela fracasaron durante tanto tiempo.

La respuesta inmunitaria protectora frente a la shigela se dirige al antígeno O, la cadena externa de azúcares que varía según el serotipo. En teoría, presentar el antígeno O al sistema inmunitario debería generar anticuerpos protectores. En la práctica, los polisacáridos como el antígeno O son antígenos "independientes de los linfocitos T": pueden activar directamente los linfocitos B, pero no pueden ser reconocidos por los linfocitos T colaboradores. Sin esa ayuda, la respuesta inmunitaria no produce memoria a largo plazo ni anticuerpos IgG duraderos y, crucialmente, no genera respuesta en los lactantes menores de unos 18 meses, cuyo sistema inmunitario no puede procesar señales independientes de los linfocitos T. La población que más necesita protección frente a la shigela es precisamente aquella a la que no pueden llegar las vacunas basadas exclusivamente en polisacáridos.

Las vacunas conjugadas de polisacáridos resuelven el problema uniendo químicamente el polisacárido a una proteína transportadora. La glucoproteína resultante es un antígeno "dependiente de los linfocitos T": los linfocitos B presentan fragmentos a los linfocitos T colaboradores, lo que activa el cambio de clase a IgG y la formación de linfocitos B de memoria. Este es el mismo principio en el que se basan las vacunas autorizadas contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib), la enfermedad neumocócica y la enfermedad meningocócica, que solo resultaron eficaces en lactantes cuando sus antígenos polisacáridos se conjugaron con proteínas transportadoras.

La producción tradicional de vacunas conjugadas requiere fabricar por separado el polisacárido y la proteína y después unirlos químicamente, un proceso lento, caro y difícil de ampliar simultáneamente a varios serotipos.

La PGCT evita todo ese proceso. En la producción de S4V2, tres componentes se expresan conjuntamente dentro de una cepa de E. coli diseñada específicamente: la vía de biosíntesis del antígeno O de la shigela para cada uno de los cuatro serotipos objetivo; una proteína transportadora con secuencias peptídicas cortas que actúan como puntos de unión para la glicosilación; y PglB, una enzima oligosacariltransferasa tomada de la bacteria intestinal Campylobacter jejuni. En el periplasma de la E. coli, PglB cataliza directamente la unión covalente del antígeno O a la proteína transportadora: no hace falta purificar por separado ninguno de los dos componentes ni realizar un paso de unión química. El conjugado final se obtiene de un único lote de fermentación.

Esta conjugación "in vivo" en un solo paso es lo que hace económica y logísticamente viable la fabricación de conjugados específicos para cuatro serotipos mediante un proceso unificado, a la escala necesaria para un programa mundial de vacunación pediátrica.

El modelo de exposición humana: acelerar la búsqueda

Los datos de eficacia en adultos proceden de un modelo de infección humana controlada, o CHIM, un diseño de ensayo que expone deliberadamente a voluntarios sanos a un patógeno conocido en un entorno hospitalario controlado. Estos estudios no son nuevos: se utilizan desde hace décadas en la investigación sobre el cólera, la fiebre tifoidea y la malaria, y organismos reguladores como la FDA aceptan sus resultados como señales de eficacia de fase 2 para vías de autorización acelerada y condicional.

El modelo de exposición a la shigela utiliza una cepa concreta denominada S. sonnei 53G, aislada en un brote ocurrido en Inglaterra en 1953 y ampliamente caracterizada durante las siete décadas posteriores. Los voluntarios reciben oralmente el microorganismo y después permanecen bajo vigilancia continua en una unidad hospitalaria. La shigelosis se define por la presencia de síntomas clínicos —diarrea sanguinolenta o abundante, fiebre y calambres abdominales— junto con la confirmación de S. sonnei en un cultivo de heces. Entre los participantes no vacunados, la tasa de ataque de la cepa 53G se sitúa entre el 70% y el 85%, lo que proporciona al ensayo potencia estadística suficiente para detectar la protección de la vacuna con unos 120 participantes, en lugar de los miles que exigiría un estudio de campo en una región endémica.

La importancia práctica de utilizar las mismas cepas de exposición es que, cuando WRSs2 alcanzó una eficacia del 89% frente a S. sonnei 53G y S4V2 logra ahora una reducción estadísticamente significativa frente a la misma cepa y en el mismo marco experimental, los resultados pueden compararse directamente. Los datos de inmunogenicidad de S4V2 en lactantes también son relevantes porque demuestran que los niveles de anticuerpos generados en adultos —el correlato asociado a la protección en la exposición— también se producen en los lactantes que más necesitan una vacuna.

Por qué el momento es urgente

La carga mundial de la shigelosis no es estable. Está empeorando.

Un estudio de vigilancia de referencia publicado en marzo de 2026 en Lancet Global Health —el estudio EFGH, o Enterics for Global Health— siguió a 9.476 niños de entre seis y 35 meses en siete países y constató que la shigela podía detectarse en el 20% de los niños analizados mediante pruebas moleculares. La incidencia osciló entre 2,7 y 26,9 casos por cada 100 niños-año, dependiendo del lugar. En todos los centros se documentó una elevada resistencia a la ciprofloxacina, la azitromicina y la ceftriaxona. Esos son los tres antibióticos que la OMS recomienda para tratar la disentería, la forma grave de la shigelosis.

El análisis de 2026 de la Carga Mundial de Enfermedad estimó que la shigela representa el 24% de las muertes por diarrea entre los menores de cinco años en todo el mundo.

Un modelo publicado en Lancet Global Health calcula que un programa de vacunación en 102 países de ingresos bajos y medios podría evitar 43 millones de casos de retraso del crecimiento infantil y 590.000 muertes durante un periodo de 20 años. Los niños que sobreviven a la shigelosis con frecuencia dejan de crecer al ritmo esperado y no recuperan posteriormente la trayectoria; las consecuencias a largo plazo van mucho más allá de la enfermedad aguda.

Los CDC cifraron en aproximadamente 450.000 las infecciones anuales por shigela en Estados Unidos, con un aumento de las cepas extremadamente resistentes a los medicamentos entre 2011 y 2023. Para los pacientes gravemente enfermos por shigela XDR, las opciones clínicas se reducen ahora a antibióticos intravenosos —los carbapenémicos— en un hospital. Nunca había sido tan sólido el argumento clínico a favor de la vacunación.

Valneva y los próximos pasos

Valneva SE, una compañía francesa especializada en vacunas cotizada en el Nasdaq (VALN) y Euronext París (VLA), obtuvo de LimmaTech Biologics AG una licencia exclusiva mundial para desarrollar y comercializar S4V2. La empresa biotecnológica, con sede en Zúrich, es titular de la propiedad intelectual de la PGCT y patrocinó los dos ensayos de fase 2. LimmaTech remonta el origen de su plataforma PGCT a GlycoVaxyn, una empresa derivada de la ETH de Zúrich que GlaxoSmithKline adquirió en 2015. En julio de 2023, LimmaTech y Valneva suscribieron una alianza estratégica por la que Valneva asumió la responsabilidad de todo el desarrollo y la comercialización posteriores de S4V2.

Según los términos de la licencia, Valneva asumirá plenamente la responsabilidad del desarrollo tras unos resultados positivos de fase 2. La compañía ha calculado que el mercado mundial de vacunas contra la shigela supera los 500 millones de dólares anuales.

El éxito en fase 2 no constituye una solicitud de autorización. Lo que demuestra es la prueba de concepto: una vacuna inyectable de dos dosis puede generar anticuerpos específicos frente a los serotipos en lactantes, y esos anticuerpos están asociados a la protección frente a la exposición en humanos adultos. Los próximos pasos —determinar la dosis final, cerrar el calendario pediátrico y realizar un ensayo de eficacia de fase 3 en una región donde la shigelosis sea endémica— llevarán años y exigirán el tipo de inversión a gran escala y coordinación regulatoria que pretenden acelerar la Fundación Gates y la designación de vía rápida de la FDA.

Ninguna vacuna contra la shigela ha sido autorizada hasta ahora en Occidente. Tras más de un siglo de intentos fallidos, dos resultados independientes de fase 2 anunciados conjuntamente representan la señal clínica más sólida que ha producido hasta la fecha este campo.