La FDA investiga formalmente el riesgo de cáncer de las dos terapias génicas de Novartis para la atrofia muscular espinal

La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) anunció formalmente el jueves que investiga un riesgo grave de malignidad asociado a las dos terapias génicas aprobadas de Novartis para la atrofia muscular espinal —Zolgensma e Itvisma— después de que el análisis molecular de tejido tumoral de pacientes tratados con Zolgensma confirmara un mecanismo causal concreto: el ADN del vector viral de la terapia se integra en el genoma cerca de un gen conocido por impulsar el cáncer, denominado GLI1, y lo activa.

La medida de la FDA, publicada el 6 de noviembre por su Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (CBER), supone la primera ocasión en que un regulador estadounidense caracteriza formalmente una terapia génica comercial basada en AAV como causante de oncogénesis insercional en seres humanos. El riesgo pasa así de ser "teórico" —la formulación que todavía figura en la ficha técnica de Zolgensma— a estar confirmado y sujeto a una investigación activa.

La agencia asegura que revisará "con celeridad" la información de prescripción de ambos productos.

El hallazgo confirmado: qué muestra la investigación de la FDA

La comunicación de seguridad identifica nueve notificaciones de tumores en pacientes tratados previamente con Zolgensma desde su primera aprobación en Estados Unidos, en mayo de 2019. De ellas, tres estaban específicamente relacionadas con el oncogén GLI1, el homólogo 1 del oncogén asociado al glioma, un factor de transcripción de la vía de señalización Sonic hedgehog que impulsa la proliferación celular cuando se expresa en exceso de forma anómala.

El gen GLI1 está activo durante el desarrollo fetal y la primera etapa posterior al nacimiento, y normalmente queda silenciado después. Cuando un mecanismo externo lo activa en una célula madura —incluida, según confirma ahora la FDA, la inserción de ADN de un vector de terapia génica— puede desencadenar una división celular descontrolada.

En dos de los tres casos vinculados a GLI1, los investigadores recuperaron pruebas forenses directas del tejido tumoral: el ADN del vector AAV9 de Zolgensma se había integrado en el genoma del paciente, con la región promotora del constructo terapéutico insertada inmediatamente antes o dentro del propio gen GLI1. Este elemento promotor —una potente secuencia sintética diseñada para impulsar una expresión génica intensa y constitutiva— se convirtió de hecho en un interruptor molecular permanentemente "encendido" para un gen que no debería expresarse.

El mecanismo responsable de la sobreexpresión de GLI1 en el tercer caso sigue bajo investigación.

Los tumores notificados en los nueve casos de Zolgensma han afectado al sistema nervioso central y periférico, las regiones espinal y paravertebral y el riñón. Novartis ha declarado que los dos pacientes con acontecimientos de inserción causal confirmada recibieron tratamiento para sus tumores y continúan bajo seguimiento, pero no ha comunicado el tipo de tumor, la edad de los pacientes ni su evolución más allá de esa declaración.

Itvisma queda incluida en la investigación pese a no tener casos notificados

La decisión de la FDA de ampliar la investigación a Itvisma (onasemnogene abeparvovec-brve), aprobada hace apenas once meses para pacientes de dos años o más, puede ser el aspecto más relevante de su comunicación del 6 de noviembre.

No se han notificado casos de tumores en pacientes tratados con Itvisma. La justificación de la FDA es mecanística: Itvisma y Zolgensma comparten el mismo vector viral AAV9 y el mismo constructo del transgén terapéutico. La única diferencia es la vía de administración: Zolgensma se administra por vía intravenosa, mientras que Itvisma se inyecta por vía intratecal, directamente en el líquido cefalorraquídeo que rodea la médula espinal, para tratar a pacientes de mayor edad en los que la administración intravenosa no lograría una penetración suficiente en el sistema nervioso central.

Esta arquitectura compartida significa que Itvisma tiene la misma capacidad de generar acontecimientos de integración del ADN del vector, mediante el mismo promotor de clase CAG que la investigación de la FDA ha identificado como el elemento estructural responsable de activar el oncogén en los casos confirmados. La agencia ha determinado que la ausencia de casos notificados no puede considerarse prueba de ausencia de riesgo en una terapia aprobada hace menos de un año y cuya aparición de tumores presenta una latencia conocida de varios años.

Itvisma fue aprobada el 24 de noviembre de 2025 a partir de los resultados de los estudios clínicos de fase III STEER y de fase IIIb STRENGTH. Fue la primera terapia de reemplazo génico para la atrofia muscular espinal autorizada para adultos.

Un mecanismo común en tres programas independientes

Los casos de Zolgensma no son aislados. La comunicación de la FDA cita expresamente dos informes revisados por pares publicados este año en New England Journal of Medicine que describen acontecimientos de integración análogos en programas de terapia génica completamente distintos: utilizaban cápsides virales, enfermedades y vías de administración diferentes, pero la misma clase de promotor sintético.

Programa 1 — FBX-101 (enfermedad de Krabbe): Un caso descrito por Vo et al. en NEJM (15 de octubre de 2026) relató que un paciente desarrolló una neoplasia paravertebral después de recibir FBX-101, una terapia génica que utiliza un vector con cápside AAVrh.10 y un promotor CAG. El análisis molecular del tumor identificó la integración directa en el gen GLI1 de la secuencia del promotor CAG y del donante de corte y empalme del vector, lo que generó un transcrito quimérico que impulsaba la expresión completa de GLI1. El mismo oncogén y el mismo mecanismo, pero con otra empresa, otra enfermedad y otra cápside.

Programa 2 — RGX-111 (MPS I o síndrome de Hurler): Un caso descrito por Ahrens-Nicklas et al. en NEJM (4 de junio de 2026) relató que un niño de cinco años desarrolló un tumor neuroepitelial cuatro años después de recibir RGX-111, la terapia intracisternal basada en AAV9 de REGENXBIO para el síndrome de Hurler. La secuenciación del tejido tumoral reveló ADN reordenado del vector AAV integrado en el protooncogén PLAG1, un factor de transcripción del desarrollo estrechamente relacionado funcionalmente con GLI1, que también suele quedar silenciado después del nacimiento y puede reactivarse cuando un promotor se inserta en una célula en proliferación. El caso llevó a la FDA a suspender los ensayos clínicos de RGX-111 y RGX-121, el programa de REGENXBIO para la MPS II, en enero de 2026.

El elemento común: los tres programas —Zolgensma, FBX-101 y RGX-111— utilizaban promotores sintéticos potentes derivados de la secuencia CAG (el potenciador del CMV fusionado con el promotor de la beta-actina de pollo y el aceptor de corte y empalme de la beta-globina de conejo). Tanto en los casos de FBX-101 como en los de RGX-111, los investigadores descubrieron que el ADN integrado no era el constructo terapéutico completo, sino un fragmento subgenómico truncado y reordenado que había perdido el propio gen terapéutico, pero conservaba las secuencias potenciadora-promotora y donante de corte y empalme del extremo 5′ del constructo. Precisamente esos elementos pueden activar un oncogén situado más adelante, sin que quede ningún beneficio terapéutico.

Esta coincidencia tiene una implicación concreta que la comunicación de la FDA solo expone de forma indirecta, pero que el patrón de los tres programas hace evidente: el criterio de riesgo para la vigilancia de toda la clase quizá no sea "utiliza un vector AAV", sino, más concretamente, "utiliza un promotor sintético de clase CAG en un vector AAV administrado a poblaciones de células en división o progenitoras". La FDA ha anunciado que vigila todos los programas similares de terapia génica basados en vectores AAV, una señal de que cualquier terapia en desarrollo que comparta estas características estructurales puede enfrentarse a un escrutinio reforzado.

Por qué los bebés podrían afrontar un mayor riesgo estructural

Uno de los aspectos que más ha llamado la atención de los investigadores es la edad de los pacientes que reciben las dosis de mayor riesgo.

Zolgensma está indicado para pacientes pediátricos menores de dos años, que reciben una única infusión intravenosa de dosis elevada. El hígado y el sistema nervioso central de los bebés contienen células progenitoras en división activa. Cuando una molécula de ADN de un vector AAV se integra en una célula progenitora en división —un acontecimiento infrecuente, pero no meramente teórico—, esa célula transmite la integración a toda su descendencia. El resultado es una gran población clonal portadora de la inserción, lo que aumenta la probabilidad de que alguna de esas células adquiera mutaciones adicionales suficientes para formar un tumor.

Los adultos que reciben terapias AAV con dosis vectoriales comparables están expuestos a una mayor proporción de células posmitóticas, es decir, que no se dividen, lo que limita este mecanismo de amplificación clonal aunque se produzca una integración. La población a la que se dirige Itvisma —pacientes de dos años o más, con grupos de células progenitoras del sistema nervioso central menos activos que en los bebés— podría presentar un perfil de exposición diferente, aunque la FDA no ha establecido públicamente ninguna distinción entre los perfiles de riesgo de ambas terapias.

Qué está haciendo la FDA y qué no ha hecho

La agencia ha anunciado cuatro medidas concretas:

1. Revisión de la ficha técnica: la información actual, que solo describe "un riesgo teórico de tumorigenicidad", está siendo revisada con carácter urgente. No se ha fijado un calendario; la FDA solo ha indicado que evalúa si la información vigente es suficiente.
2. Revisión del seguimiento a largo plazo: Novartis lleva a cabo estudios de seguridad a largo plazo en el marco de sus obligaciones de farmacovigilancia. La FDA está examinando si esos estudios están diseñados adecuadamente para detectar y caracterizar acontecimientos oncogénicos tardíos, en particular si incluyen a toda la población tratada y si los intervalos de vigilancia son suficientes dada la latencia de varios años documentada hasta la aparición de los tumores.
3. Refuerzo de las recomendaciones de vigilancia: se ha indicado a los profesionales sanitarios que vigilen a los pacientes tratados con cualquiera de las dos terapias para detectar signos de formación de tumores y que notifiquen cualquier sospecha de reacción adversa o nuevo diagnóstico tumoral. Las notificaciones pueden hacerse a Novartis Gene Therapies, en el 1-833-828-3947, o directamente a la FDA mediante MedWatch, en el 1-800-FDA-1088.
4. Vigilancia más amplia de la clase: la FDA ha declarado que está "vigilando estrechamente el riesgo de neoplasia, incluida la malignidad, en otros programas similares de terapia génica basados en vectores AAV", un lenguaje que apunta a una revisión formal activa que va más allá de estos dos productos de Novartis.

Lo que la FDA no ha hecho: no se ha ordenado la retirada, suspensión de comercialización ni paralización de ensayos de Zolgensma o Itvisma. La FDA ha mantenido expresamente que los beneficios generales de ambas terapias siguen superando sus riesgos para las indicaciones autorizadas. La agencia no puede imponer una "suspensión clínica" a un producto comercial aprobado; ese instrumento solo se aplica a ensayos clínicos en curso. Entre las opciones regulatorias disponibles para los productos comercializados, antes de llegar a la retirada del mercado, figuran cambios en la ficha técnica, una Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS) con restricciones de prescripción y requisitos de seguimiento, y estudios posteriores a la autorización. La FDA aún no ha anunciado cuál de estas medidas, si alguna, prevé aplicar más allá de la revisión de la ficha técnica ya iniciada.

Por qué el balance entre beneficios y riesgos sigue siendo complejo

Esta señal de seguridad no aparece en un vacío clínico. La atrofia muscular espinal de tipo 1 —la forma más grave de la enfermedad, que afecta a niños diagnosticados durante la lactancia— tenía una tasa de mortalidad aproximada del 90% antes de los dos años sin tratamiento. La aprobación de Zolgensma en 2019 supuso una mejora real y documentada de la supervivencia: los datos de los ensayos clínicos demostraron mejoras duraderas en la adquisición de hitos motores y en la supervivencia durante más de cinco años de seguimiento.

Ese contexto convierte el balance entre beneficios y riesgos en uno de los más difíciles de la medicina pediátrica actual. No administrar una terapia con un efecto curativo confirmado a un bebé con atrofia muscular espinal de tipo 1 implica una mortalidad casi segura a corto plazo. Administrarla conlleva ahora un riesgo confirmado, aunque todavía infrecuente, de un tumor de aparición tardía, con una latencia estimada de uno a cinco años o más.

Los médicos y las familias que tomen esta decisión después del 6 de noviembre de 2026 lo harán con una diferencia importante respecto a quienes la tomaron el 5 de noviembre: la FDA ha confirmado formalmente que el riesgo es real y responde a un mecanismo específico, no meramente teórico, y ha identificado la diana molecular.

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA), que estaba revisando Itvisma mediante su procedimiento de evaluación clínica conjunta y esperaba emitir un dictamen formal a mediados de 2026, no había anunciado una respuesta oficial a la comunicación de seguridad de la FDA en el momento de la publicación.

Para pacientes y familias: qué deben saber ahora

Si su hijo recibió Zolgensma: la FDA no recomienda interrumpir la atención en curso y no ha emitido cambios en la farmacovigilancia rutinaria que modifiquen el manejo clínico habitual. La agencia y los grupos de pacientes recomiendan que las familias contacten con su neurólogo para hablar de un seguimiento mediante resonancias magnéticas a largo plazo de las lesiones espinales, paravertebrales y del sistema nervioso central, las localizaciones tumorales identificadas en los casos confirmados. Según los casos publicados, el periodo de latencia para la aparición de tumores va de menos de dos años a más de cuatro años después de la infusión.

Si su hijo recibió recientemente Itvisma: no se han notificado casos de tumores en pacientes tratados con Itvisma. La ampliación del escrutinio a Itvisma por parte de la FDA es prospectiva y se basa en el mecanismo. Las familias deberían hablar de la comunicación de la FDA con el médico responsable y asegurarse de que están incluidas en los programas de vigilancia posteriores a la comercialización de Novartis.

Si está valorando Zolgensma para un bebé al que se le acaba de diagnosticar atrofia muscular espinal: la FDA no ha modificado la autorización ni ha restringido el acceso. La decisión debe tomarse junto con un especialista en enfermedades neuromusculares que pueda explicar los datos confirmados sobre tumores, las estimaciones del riesgo absoluto para el tipo concreto de atrofia muscular espinal y las alternativas autorizadas, entre ellas nusinersén (Spinraza) y risdiplam (Evrysdi), cuyos perfiles de riesgo basados en el mecanismo son diferentes.

La comunicación completa de seguridad de la FDA, con referencias a los casos publicados en NEJM, está disponible en la página de seguridad del CBER.

Preguntas frecuentes

¿Qué es la oncogénesis insercional y por qué se consideraba hasta ahora un riesgo teórico?

Las terapias génicas basadas en vectores AAV introducen ADN terapéutico en las células. Aunque el ADN permanece principalmente en forma episomal —flotando en el núcleo sin integrarse en los cromosomas—, ocasionalmente se producen integraciones. Cuando un fragmento integrado queda cerca de un gen que regula el crecimiento celular, los potentes elementos promotores incorporados al constructo terapéutico pueden activar ese gen. Este mecanismo fue el principal problema de los primeros ensayos de terapia génica con retrovirus a comienzos de la década de 2000, especialmente el ensayo francés SCID-X1, en el que cuatro de los nueve niños tratados desarrollaron leucemia de células T después de que el ADN del vector se integrara cerca del protooncogén LMO2. Los vectores AAV se consolidaron después como alternativas de menor riesgo porque se integran con mucha menos frecuencia que los retrovirus y carecen de la misma arquitectura potenciadora. El riesgo figuraba en la ficha técnica como "teórico" porque no se habían confirmado casos a gran escala en un producto aprobado, hasta ahora.

¿Qué es GLI1 y por qué su activación causa cáncer?

GLI1, u homólogo 1 del oncogén asociado al glioma, es un factor de transcripción de la vía de señalización Sonic hedgehog. Regula genes que impulsan la proliferación celular durante el desarrollo y normalmente está activo en el tejido embrionario antes de quedar silenciado después del nacimiento. Su sobreexpresión constitutiva —una activación persistente que no se apaga mediante los mecanismos reguladores normales— impulsa una división celular descontrolada. La amplificación y sobreexpresión de GLI1 están documentadas en el glioblastoma multiforme, el meduloblastoma, el carcinoma basocelular, el rabdomiosarcoma y varios cánceres gastrointestinales. Cuando un vector de terapia génica integra un potente promotor sintético, el elemento CAG, delante o dentro de GLI1, convierte un gen silenciado tras el nacimiento en un gen expresado de forma constitutiva y activa una señal proliferativa en un tejido donde no debería existir.

¿Qué es el promotor CAG y por qué aparece en los tres programas afectados?

El promotor CAG es un híbrido sintético formado por el potenciador inmediato-temprano del citomegalovirus (CMV), fusionado con el promotor de la beta-actina de pollo y el aceptor de corte y empalme de la beta-globina de conejo. Se convirtió en un componente habitual de los vectores AAV de terapia génica porque impulsa una expresión intensa y generalizada del transgén en distintos tipos celulares, justo lo que necesita una terapia génica para una enfermedad sistémica. Su potencia también constituye un riesgo estructural: cuando un fragmento que conserva la secuencia CAG se integra cerca de un protooncogén del desarrollo, genera la expresión constitutiva de ese gen precisamente al nivel para el que fue diseñado. La señal de vigilancia de toda la clase lanzada por la FDA implica que la agencia investiga ahora si el promotor CAG presenta una afinidad estructural específica por los loci de factores de transcripción del desarrollo y si las terapias en desarrollo que utilizan este elemento necesitan ser rediseñadas o someterse a estudios de seguridad adicionales.

¿Existe riesgo para los adultos que recibieron Itvisma?

Itvisma fue aprobada para pacientes de dos años o más, adolescentes y adultos, lo que amplió el reemplazo génico a grupos de edad que antes no podían recibir Zolgensma. No se han notificado tumores en pacientes tratados con Itvisma. En general, los adultos tienen una proporción menor de células progenitoras en división activa que los bebés, lo que podría limitar teóricamente la expansión clonal de los acontecimientos de integración. Sin embargo, la FDA no ha establecido ninguna distinción entre poblaciones en su comunicación de seguridad y ha declarado expresamente que Itvisma está siendo investigada.

¿Por qué la FDA no retira estos medicamentos del mercado?

La retirada del mercado por parte de la FDA se reserva para los casos en que el daño supera de forma concluyente al beneficio para la población autorizada. En la atrofia muscular espinal de tipo 1, no administrar Zolgensma implica una mortalidad casi segura antes de los dos años. La evaluación actual de la FDA es que el riesgo tumoral confirmado —real pero infrecuente, con nueve notificaciones entre más de 3.700 pacientes tratados comercialmente— no alcanza el umbral que justificaría retirar la única opción de reemplazo génico curativo aprobada para la forma más grave de la enfermedad. Ese balance podría cambiar si se identifican más casos, si los estudios de seguridad a largo plazo resultan insuficientes para determinar la incidencia real o si la revisión de la ficha técnica provoca cambios clínicos que alteren de forma significativa la población tratada.

¿Qué fue diferente en la forma en que salieron a la luz estos casos?

La primera comunicación, el 5 de noviembre, partió de la propia Novartis, al parecer después de que padres difundieran en redes sociales diagnósticos tumorales en niños tratados con Zolgensma. La comunicación formal de seguridad de la FDA del 6 de noviembre —objeto de este artículo— representa la caracterización independiente de las pruebas por parte del regulador. Esa secuencia también está siendo examinada: la ficha técnica del medicamento siguió describiendo el riesgo tumoral como "teórico" hasta el 5 de noviembre de 2026, más de siete años después de su aprobación y con nueve notificaciones de tumores en el propio sistema de farmacovigilancia de Novartis. La FDA no ha anunciado si está revisando la adecuación de los plazos de notificación posteriores a la comercialización en este caso.